Im Rampenlicht der Hauptdarsteller der Ausgabe 2021 steht die Anwesenheit des Spaniers Jesus HerradaGewinner der Veranstaltung im Jahr 2019.
 
Sieger im Jahr 2020, Diego Ulissi wird seinen Titel nicht verteidigen. Trotz der Abwesenheit des Italieners ist das Aufgebot der VAE mit einigen hochkarätigen Fahrern bestückt, angefangen mit dem erfahrenen David de la Cruz. Mit 32 Jahren liegt der Spanier bei der Vuelta immer noch auf einem sehr guten 7. Er wird von den Italienern begleitet werden: Davide Formolo und Valerio Conti.

Wenn der scheidende Gewinner unter den Abwesenden ist, Jesus Herrada2019 dominierte der Cofidis-Fahrer die Konkurrenz mit seinen Siegen in Diekirch und Luxemburg. Neben der Gesamtwertung gewann der Cofidis-Fahrer auch die Punktewertung. In dieser Saison hat er neben seinem 2. Platz auf der 14. Etappe der Spanien-Rundfahrt und einem 2. Platz in der Schlusswertung der Tour de l'Occitanie auch die Trofeo Serra de Tramuntana auf Mallorca gewonnen.
 
Siegreich bei den drei großen Rundfahrten, Vincenzo Nibali wird eine der Attraktionen des großherzoglichen Ereignisses sein. Der aus Messina stammende Fahrer wird das Team Trek-Segafredo anführen, in dem auch der Niederländer Bauke Mollema (diesjähriger Etappensieger bei der Tour de France) und der ehemalige dänische Weltmeister Mads Pedersen.
 
Ein weiteres erwartetes Schock-Trio sind Pinot - Gaudu - Reichenbach von Groupama-FDJ. Held der Grande Boucle 2019, Thibaut Pinot hatte in letzter Zeit leider einige Probleme, aber der Franzose setzt auf die ?koda Tour de Luxembourg, um sein Comeback zu schaffen. Sein Landsmann David Gaudu hatte 2021 ein interessantes Jahr mit zwei Erfolgen und einem 11. Platz in der Endwertung der Tour de France. Seine Qualitäten als Puncher sollten es ihm ermöglichen, eine führende Rolle bei dem großen nationalen Straßenrennen zu spielen.  Das Team von Marc Madiot setzt um seine beiden Anführer herum auf die Erfahrung des Schweizers Sébastien Reichenbach.
 
TotalEnergies kommt mit großen Ambitionen nach Luxemburg. Wir werden vor allem finden Anthony TurgisPlatz, 2. bei Kuurne-Bruxelles-Kuurne, 10. bei Mailand-Sanremo und 8. bei Gent-Wevelgem und der Ronde van Vlaanderen. Der Franzose wurde bei der Tour de Luxembourg 2019 auf Platz 4 gewählt. Er kann auf ein erfahrenes Team zählen, zu dem auch der Norweger Edvald Boasson Hagen (ehemaliger Etappensieger bei der Tour de France, der Dauphiné und Gent-Wevelgem) und der Niederländer Niki Terpstra der unter anderem bei Paris-Roubaix und der Ronde van Vlaanderen erfolgreich war.
 
Das französische Kontingent wird durch das Team Ag2r-Citroën ergänzt, das zwei ernsthafte Konkurrenten ankündigt: Ben O'Connor und Benoît Cosnefroy. Als Etappensieger von Tignes im vergangenen Juli und 4. im Endklassement der Tour hat der in Australien geborene Ben bei seiner ersten Teilnahme an der Grande Boucle einen starken Eindruck hinterlassen. Cosnefroy, ehemaliger U23-Weltmeister von 2017, glänzte in diesem Sommer mit dem Sieg beim Bretagne Classic und der Tour du Jura. Neben der Teilnahme von O?Connor und Cosnefroy hat das Team von Vincent Lavenu auch die Rückkehr der folgenden Athleten angekündigt Bob Jungels nur 93 Tage nach seinem letzten Rennen. Der ehemalige luxemburgische Meister, der sich von einer Endofibrose-Operation an der Beckenarterie erholt hat, kehrt mit dem Ziel zurück, sein Selbstvertrauen und seine Freude am Fahren wiederzuerlangen.
 
Neben Nibali wird ein weiterer ehemaliger Grand-Tour-Sieger in Luxemburg am Start stehen: Nairo Quintana. Gewinner des Giro (2014) und der Vuelta (2016), wird der Kolumbianer die ?koda Tour unter dem Trikot von Arkéa-Samsic entdecken. In diesem Jahr gewann der Gewinner des Tour-Polka-Dot-Trikots 2013 eine Etappe und die Schlusswertung der Asturien-Rundfahrt. Der Verbleib in der Kategorie der Bergsteiger, Joao Almeida hat einige ziemlich gute Referenzen. Der Portugiese vom Team Deceuninck-Quick Step hat bei den letzten beiden Ausgaben der Italien-Rundfahrt die Plätze 6 und 4 belegt und zeigt auch bei der Polen-Rundfahrt eine solide Leistung (Endklassement und 2 Etappensiege).
 
Was die Sprinter betrifft, Caleb Ewan, Pechvogel der Tour 2021, hofft, den Siegeszähler von Lotto-Soudal zu füllen. Der Australier hat in diesem Jahr bereits sechs Mal gewonnen. Um seine Mission erfolgreich zu beenden, wird er gegen den Franzosen antreten müssen Bryan Coquard (B&B Hotels), die in dieser Saison noch auf einen ersten Erfolg wartet.
 
Esteban Chaves, der Kolumbianer vom Team BikeExchange (13. der Tour de France 2021), und Markus Hoelgaardder solide Norweger des Uno-X-Teams (Zweiter der ?koda Tour 2020 und Etappensieger beim Artic Race of Norway in diesem Jahr) vervollständigen das Favoritenfeld dieser 81. Tour de Luxembourg.