Parmi les têtes d'affiche de l'édition 2021, on notera la présence de l'espagnol Jésus Herradaqui remportera l'événement en 2019.
 
Vainqueur en 2020, Diego Ulissi ne défendra pas son titre. Malgré l'absence de l'Italien, l'équipe des EAU présente quelques coureurs de qualité, à commencer par l'expérimenté David de la Cruz. A 32 ans, l'Espagnol conserve une très bonne 7ème place à la Vuelta. Il sera accompagné par les Italiens : Davide Formolo et Valerio Conti.

Si le vainqueur sortant fait partie des absents, Jésus HerradaEn 2019, le coureur de Cofidis a dominé la compétition en s'imposant à Diekirch et au Luxembourg. En plus du classement général, le coureur de Cofidis a également remporté le classement par points. Cette saison, en plus de sa 2e place lors de la 14e étape du Tour d'Espagne ainsi qu'une 2e place au classement final du Tour de l'Occitanie, il a également remporté le Trofeo Serra de Tramuntana à Majorque.
 
Vainqueur des trois grands tours, Vincenzo Nibali sera l'une des attractions de l'épreuve grand-ducale. Le natif de Messine sera à la tête de l'équipe Trek-Segafredo qui alignera également le Néerlandais Bauke Mollema (vainqueur d'une étape du Tour de France cette année) et l'ancien champion du monde danois Mads Pedersen.
 
Autre trio de choc attendu : Pinot - Gaudu - Reichenbach de Groupama-FDJ. Héros de la Grande Boucle 2019, Thibaut Pinot a malheureusement connu quelques problèmes ces derniers temps, mais le Français compte sur le ?koda Tour de Luxembourg pour revenir. Son compatriote David Gaudu a connu une année 2021 intéressante avec deux succès ainsi qu'une 11ème place au classement final du Tour de France. Ses qualités de puncheur devraient lui permettre de jouer un rôle de premier plan lors de la grande course nationale sur route.  Autour de ses deux leaders, l'équipe de Marc Madiot s'appuie sur l'expérience des Suisses. Sébastien Reichenbach.
 
TotalEnergies arrive au Luxembourg avec de grandes ambitions. Nous trouverons notamment Anthony TurgisIl s'est classé 2e de Kuurne-Bruxelles-Kuurne, 10e de Milan-Sanremo et 8e de Gand-Wevelgem et de la Ronde van Vlaanderen. Le Français, a été classé 4e lors de l'édition 2019 du Tour de Luxembourg. Il peut compter sur une équipe expérimentée comprenant notamment le Norvégien Edvald Boasson Hagen (ancien vainqueur d'étapes du Tour de France, du Dauphiné et de Gand-Wevelgem) et le Néerlandais Niki Terpstra qui a fait partie des vainqueurs de Paris-Roubaix et de la Ronde van Vlaanderen.
 
Le contingent français est complété par l'équipe Ag2r-Citroën qui annonce deux concurrents sérieux : Ben O'Connor et Benoît Cosnefroy. Vainqueur d'étape en juillet dernier à Tignes et 4e du classement final du Tour, l'Australien Ben a fait forte impression pour sa première participation à la Grande Boucle. Cosnefroy, ancien champion du monde U23 en 2017, a brillé cet été en remportant la Bretagne Classic et le Tour du Jura. Outre la participation d'O'Connor et de Cosnefroy, l'équipe de Vincent Lavenu a également annoncé le retour à la compétition de Bob Jungels 93 jours seulement après sa dernière course. Remis d'une opération d'endofibrose de l'artère iliaque, l'ancien champion du Luxembourg sera de retour dans le peloton avec l'ambition de retrouver la confiance et le plaisir de rouler.
 
Outre Nibali, un autre ancien vainqueur de grand tour sera au départ à Luxembourg : Nairo Quintana. Vainqueur du Giro (2014) et de la Vuelta (2016), le Colombien découvrira le ?koda Tour sous le maillot d'Arkéa-Samsic. Cette année, le vainqueur du maillot à pois du Tour 2013, a remporté une étape et le classement final du Tour des Asturies. Restant dans la catégorie des grimpeurs, Joao Almeida a de belles références. Le Portugais de l'équipe Deceuninck-Quick Step a notamment terminé 6ème et 4ème des deux dernières éditions du Tour d'Italie et reste sur une solide performance au Tour de Pologne (classement final et 2 victoires d'étape).
 
Du côté des sprinters, Caleb Ewanmalchanceux lors du Tour 2021, espère alimenter le compteur de victoires de Lotto-Soudal. L'Australien s'est déjà imposé à six reprises cette année. Pour mener à bien sa mission, il devra se mesurer au Français Bryan Coquard (B&B Hotels), qui est toujours à la recherche d'un premier succès cette saison.
 
Esteban Chavesle Colombien de l'équipe BikeExchange (13e du Tour de France 2021), et Markus Hoelgaardle solide Norvégien de l'équipe Uno-X (deuxième du ?koda Tour en 2020 et vainqueur d'étape à l'Artic Race of Norway cette année) complètent le peloton des favoris de ce 81e Tour de Luxembourg.